Animali come topi, ratti, conigli, cani, gatti, primati non-umani, ed altri, vengono ampiamente utilizzati come surrogati degli esseri umani nella ricerca medica fondamentale. Ciò comporta disordini negli animali creati da agenti chimici, mezzi chirurgici o manipolazioni genetiche, con lo scopo di mimare aspetti selezionati di malattie ed invalidità umane; pertanto, gli animali usati nelle procedure sperimentali vengono definiti ”modelli animali”.
Ogni anno, oltre 115 milioni di animali vengono sottoposti a procedure sperimentali e ”sacrificati” (ovvero uccisi) nei vari laboratori di ricerca biomedica e tossicologica di tutto il mondo [1].
La spesa mondiale annua destinata a sostenere i protocolli sperimentali eseguiti su animali, inclusi gli studi tossicologici, si attesta nell’ordine di diversi miliardi di euro/dollari [2-3-4].
Il tempo medio per sviluppare e lanciare sul mercato un nuovo farmaco è di circa 10-15 anni ed il costo medio per tale operazione risulta superare abbondantemente il miliardo di dollari statunitensi [5].
Eppure, nonostante questo considerevole impiego di risorse, economiche e non, i risultati utili ottenuti direttamente dagli studi animali risultano essere esigui e marginali, se non, in alcuni casi, decisamente fallimentari. Infatti, i dati estrapolati da studi condotti con decine di milioni di animali falliscono nel predire in maniera adeguata le reazioni umane [5-6].
Basti pensare che oggi, nel processo di sviluppo farmacologico (drug development) su 100 nuovi farmaci ideati e testati con successo su animali nelle fasi precliniche ben 95 non si traducono nelle successive fasi cliniche del trial sperimentale su esseri umani per ragioni riconducibili principalmente a tossicità od inefficacia [7], ovvero esiti del tutto divergenti tra animali ed esseri umani; dei restanti 5 farmaci che raggiungono il mercato il 51% di essi manifesta gravi reazioni avverse, non rilevate prima dell’approvazione alla commercializzazione, in una popolazione umana eterogenea [8].
Quindi, in ultima analisi, su 100 nuove molecole efficaci e sicure su animali appena 2 o 3 risultano altrettanto terapeutiche e/o ben tollerate negli esseri umani.
Kenneth Kaitin, Direttore del ”Center for the Study of Drug Development” alla Tufts University (U.S.A.), ha così commentato riguardo all’attuale conclamata fase di stallo vissuta dall’industria farmacologica per quanto concerne il processo di sviluppo: ”questo è un momento di panico, è veramente un periodo di panico per l’industria” [9].
In diverse aree di ricerca, come ad esempio Alzheimer, SLA, Parkinson, Sclerosi Multipla, Diabete, Cancro (Oncologia), disturbi del sistema nervoso centrale, HIV, ed altre ancora, gli studi animali si sono dimostrati altamente inaffidabili ed improduttivi [10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21]. Questo non deve sorprendere, dal momento che, nonostante la presenza di processi conservati e l’alta somiglianza genetica tra alcune specie, esseri umani ed animali non-umani sono esempi di sistemi viventi adattativi complessi che hanno seguito traiettorie evolutive differenti e, come tali, possono reagire in maniera differente quando sottoposti alla medesima perturbazione (sia essa un farmaco o una malattia) [22-23].
Spesso vengono rappresentate affermazioni di carattere aneddotico da parte dei sostenitori della ”sperimentazione animale” per giustificare in qualche modo la presunta, millantata utilità di questo approccio di ricerca, come ad esempio il fatto che ”ogni avanzamento medico lo dobbiamo agli studi animali”, oppure che ”la maggior parte dei premi Nobel per la fisiologia o la medicina è rappresentata da scienziati che ricorrevano a studi su animali”. In realtà, non pochi dei più importanti progressi conseguiti nella medicina umana non devono assolutamente nulla a studi critici eseguiti su animali, ma sono bensì il frutto di dirette osservazioni cliniche su esseri umani, serendipità (casi fortuiti), esami post-mortem su tessuti umani, innovazioni tecnologiche e tecniche ”human-based” (come colture in vitro che utilizzavano materiale biologico di derivazione umana come le cellule), ad esempio. [24-25-26-27].
Le predette asserzioni rappresentate dai ”pro s.a.” non risultano pertanto avere effettivo riscontro e validità scientifica [28-29]. Rappresentare un unico risultato utile, come sovente fatto dai favorevoli alla ”s.a.”, a monte di centinaia, a volte migliaia, di fallimenti non è affatto indicativo dell’utilità del metodo utilizzato, tutt’altro.
In ultima analisi, sono necessari modelli e strategie di sperimentazione che siano più rilevanti per la situazione umana di riferimento.
Ecco perchè lo sforzo degli addetti ai lavori della comunità scientifica biomedica e tossicologica si sta orientando sempre più verso metodi di prova pre-clinici di REALE rilevanza umana incentrati sullo studio della biologia umana (human-based) e non animale, potenzialmente molto più affidabili e produttivi (in termini di risultati utili) rispetto ai troppo spesso inefficienti e fuorvianti studi animali [30-31-32].
L’urgenza è quella di assicurare una maggiore e più efficace tutela della salute pubblica; una strategia di ricerca più attendibile e robusta, unitamente alla prevenzione primaria, può riuscire laddove decenni di estenuanti e costosissimi studi eseguiti su animali hanno miseramente fallito.
9 aprile 2016
Alfredo Lio
Bibliografia:
[1] Taylor, K. et al. Estimates for worldwide laboratory animal use in 2005. Altern Lab Anim. 2008 Jul;36(3):327-42.
[2] Wilson, S, L. et al. An overview of current techniques for ocular toxicity testing. Toxicology. 2015 Jan 2;327:32-46. doi: 10.1016/j.tox.2014.11.003. Epub 2014 Nov 11.
[3] Hartung, T. Toxicology for the twenty-first century. Nature. 2009 Jul 9;460(7252):208-12. doi: 10.1038/460208a.
[4] Bouhifd, M. et al. Review: Toxicometabolomics. J Appl Toxicol. 2013 Dec;33(12):1365-83. doi: 10.1002/jat.2874. Epub 2013 May 30.
[5] Mathur, A. et al. Human iPSC-based Cardiac Microphysiological System For Drug Screening Applications. Sci Rep. 2015 Mar 9;5:8883. doi: 10.1038/srep08883.
[6] Wall, R, J. & Shani, M. Are animal models as good as we think? Theriogenology. 2008 Jan 1;69(1):2-9. Epub 2007 Nov 7.
[7] Hartung, T. Look back in anger – what clinical studies tell us about preclinical work. ALTEX. 2013;30(3):275-91.
[8] Pezalla, E. Preventing adverse drug reactions in the general population. Manag Care Interface. 2005 Oct;18(10):49-52.
[9] Wilson, D. Drug Firms Face Billions in Losses in ’11 as Patents End. The New York Times, march 6, 2011.
[10] Langley, G, R. Considering a new paradigm for Alzheimer’s disease research. Drug Discov Today. 2014 Mar 21. pii: S1359-6446(14)00090-7. doi: 10.1016/j.drudis.2014.03.013.
[11] Pistollato, F. et al. A human-based integrated framework for Alzheimer’s disease research. J Alzheimers Dis. 2015;47:857-868.
[12] Lai, M. et al. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Nutr Diabetes. 2014 Sep 8;4:e135. doi: 10.1038/nutd.2014.30.
[13] Bunner, A, E. et al. Knockout mouse models of insulin signaling: Relevance past and future. World J Diabetes. 2014 Apr 15;5(2):146-59. doi: 10.4239/wjd.v5.i2.146
[13] Greek, R. & Hansen, L, A. Questions regarding the predictive value of one evolved complex adaptive system for a second: exemplified by the SOD1 mouse. Prog Biophys Mol Biol. 2013 Nov;113(2):231-53. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2013.06.002.
[14] Schnabel, J. Neuroscience: Standard Model. Nature. 2008 Aug 7;454(7205):682-5. doi: 10.1038/454682a.
[15] Thomsen, G, M. et al. The past, present and future of stem cell clinical trials for ALS. Exp Neurol. 2014 Mar 6. pii: S0014-4886(14)00073-9. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.02.021.
[16] Sriram, S. & Steiner, I. (2005) Experimental allergic encephalomyelitis: A misleading model of multiple sclerosis. Ann Neurol. Dec; 58(6): 939-45.
[17] Athauda, D. & Foltynie, T. The ongoing pursuit of neuroprotective therapies in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2015 Jan;11(1):25-40. doi: 10.1038/nrneurol.2014.226. Epub 2014 Dec 2.
[18] Seok, J. et al. Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases. PNAS, Febuary 26, 2013, vol. 110 no. 9 3507-3512, doi:10.1073/pnas.1222878110.
[19] Greek, R. (2014) The Ethical Implications for Humans in Light of the Poor Predictive Value of Animal Models. International Journal of Clinical Medicine, 5, 966-1005. doi: 10.4236/ijcm.2014.516129.
[20] Bailey, J. Monkey-based research on human disease: the implications of genetic differences. Altern Lab Anim. 2014 Nov;42(5):287-317.
[21] Penco, S, Venco, E, Lio, A. Lost in Translation: The Need for Better Tools. PiLAS (Perspectives in Laboratory Animal Science). Altern Lab Anim. 2014 Sep;42(4):P41-5.
[22] Greek, R. & Rice, M. Animal models and conserved processes. Theor Biol Med Model. 2012 Sep 10;9:40. doi: 10.1186/1742-4682-9-40.
[23] Menache, A. & Nastrucci, C. REACH, animal testing, and the precautionary principle. Medicolegal and Bioethics, 2012:2 13–29.
[24] MacMahon, G. Sulfonylureas, Science and Serendipity. Molecular Modification in Drug Design, Chapter 9, pp 102–113. Chapter DOI: 10.1021/ba-1964-0045.ch009.
[25] Greek, R. & Hansen, L, A. The Development of Deep Brain Stimulation for Movement Disorders. J Clinic Res Bioeth 2012, 3:137. doi: 10.4172/2155-9627.1000137.
[26
] Bailey, J. Non-human primates in medical research and drug development: a critical review. Biogenic Amines, Vol. 19, No. 4-6, pp. 235–255 (2005)
[27] Akhtar, A. The Flaws and Human Harms of Animal Experimentation. Camb Q Healthc Ethics. 2015 Oct;24(4):407-19. doi: 10.1017/S0963180115000079.
[28] Pound, P. et al. Where is the evidence that animal research benefits humans? BMJ. 2004 Feb 28;328(7438):514-7.
[29] Matthews, R, A. Medical progress depends on animal models – doesn’t it? J R Soc Med. 2008 Feb;101(2):95-8. doi: 10.1258/jrsm.2007.070164.
[30] Huang, R. et al. Modelling the Tox21 10 K chemical profiles for in vivo toxicity prediction and mechanism characterization. Nat Commun. 2016 Jan 26;7:10425. doi:10.1038/ncomms10425.
[31] Materne, E, M. et al. A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing. J Biotechnol. 2015 Feb 9. pii: S0168-1656(15)00045-0. doi: 10.1016/j.jbiotec.2015.02.002.
[32] Langley, G. et al. Lessons from Toxicology: Developing a 21st-Century Paradigm for Medical Research. Environ Health Perspect. 2015 Nov 1;123(11):A268-72. doi: 10.1289/ehp.1510345.